Цикл лимонной кислоты (цикл Кребса, цитратный цикл) — центральный циклический путь окисления ацетил-КоА в матриксе митохондрий. За один оборот ацетильный остаток полностью окисляется до двух молекул CO₂, а отнятый водород запасается в виде НАДН и ФАДН₂ (плюс образуется ГТФ).

Катаболизм идёт в три этапа. На заключительном (общем) этапе продукты распада углеводов, жиров и белков сходятся к ацетил-КоА, который сгорает в цикле лимонной кислоты (цикл Кребса). При этом образуются восстановленные коферменты НАДН и ФАДН₂ — главные «доноры водорода» (электронов) для дыхательной цепи.

Пируват (из глюкозы) превращается в ацетил-КоА путём окислительного декарбоксилирования: отщепляется CO₂, отнимается водород (на НАД⁺ → НАДН), а оставшийся ацетил присоединяется к коферменту А. Реакцию ведёт большой пируватдегидрогеназный комплекс.

Общий этап зависит от витаминов-коферментов (B1, B2, B3, B5, липоевая кислота) и кислорода. Его нарушения: дефицит тиамина (B1) — сбой пируватдегидрогеназы (бери-бери, энцефалопатия Вернике); гипоксия — остановка цикла; отравления, блокирующие ферменты (например, фторацетат — «цитратный» яд).

За один оборот из одного ацетил-КоА образуется: 3 НАДН, 1 ФАДН₂, 1 ГТФ (≈ АТФ) и 2 CO₂; оксалоацетат регенерируется. Восстановленные коферменты затем отдают электроны в дыхательную цепь, где на них синтезируется основная масса АТФ.

В цикле есть четыре окислительные стадии: три дают НАДН (изоцитрат → α-кетоглутарат; α-кетоглутарат → сукцинил-КоА; малат → оксалоацетат) и одна даёт ФАДН₂ (сукцинат → фумарат). Ещё на стадии сукцинил-КоА → сукцинат образуется ГТФ (субстратное фосфорилирование).

Восстановленные коферменты цикла (НАДН, ФАДН₂) отдают электроны в дыхательную цепь, где за счёт окислительного фосфорилирования синтезируется АТФ. Поэтому цикл Кребса напрямую питает энергетику клетки: около 10 АТФ на один ацетил-КоА (в основном через дыхательную цепь).

Цикл амфиболический — он и катаболический (окисляет ацетил-КоА ради энергии), и анаболический (его промежуточные продукты используются для синтеза: аминокислот, глюкозы, гема). Когда промежуточные продукты «вычерпываются» на синтез, их пополняют анаплеротические (восполняющие) реакции.

Скорость цикла подстраивается под энергетические потребности клетки. Его тормозят высокие уровни АТФ и НАДН (энергии много), а ускоряют АДФ, НАД⁺ и кальций (энергии мало, нужна работа). Ключевые регулируемые ферменты — изоцитратдегидрогеназа и α-кетоглутаратдегидрогеназа.

Ацетил-КоА — общий продукт распада углеводов, жиров и части аминокислот; в нём «сходятся» все пути катаболизма. Он несёт двууглеродный ацетильный остаток в цикл Кребса для окисления, а также служит строительным блоком для синтеза (жирные кислоты, холестерин, кетоновые тела).